TROP-2: 次世代がん標的タンパク＆ADC（sacituzumab govitecan, DS-1062）

最近はADC（抗体薬物複合体）の
目覚ましい効果が次々に発表されています。
その中で、注目されている分子に
TROP2があります。

2020年に第一三共がプレスリリースにて
DS-1062の第1相臨床試験における
トリプルネガティブ乳がん患者への
投与開始 について
という発表を行いました。

このDS-1062が
TROP2をターゲットとするADCです。

また アメリカでは2020年４月
FDAに迅速承認を受けている薬が既に存在します。
なんだかスゴそうではありませんか？

本記事の効能効果
TROP２の概要、
現在の開発している
ADCの概要がわかります。

薬剤名	販売会社	国	特徴
サシツズマブ ゴビテカン）	Gilead Sciences	米国	トリプルネガティブ乳がん、進行性尿路上皮がん、 HR+/HER2-乳がんに対して使用。FDATRODELVYの名前で承認済み。
ダトポタマブ デルクステカン	Daiichi Sankyo, AstraZeneca	日本 英国	局所進行または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）や 他のがん種に対する臨床試験が進行中。
SKB-264	Merck, Sichuan Kelun Biotech	米国 中国	NSCLCや子宮内膜がんの治療に向けた 臨床試験が進行中。
DB-1305	DualityBio, BioNTech	米国 独国	進行性固形腫瘍を対象にした臨床試験が進行中。 プラチナ耐性卵巣上皮がんに対するファストトラック指定を受けている。
HMBD-501	Hanmi Pharmaceutical	韓国	固形腫瘍に対する治療が期待されている。
BAT8003	Bio-Thera Solutions	中国	様々ながん種に対する臨床試験が進行中。
RC48	RemeGen	中国	胃がんや尿路上皮がんを含む複数のがん種に対して試験が行われている。

TROP２ってなに？

まずは名前の確認です。
名前って大事ですからね。

TROP-2はtrophoblast-surface antigen 2
トロホブラストの最初のTROPをとっています。
最初の単語からしか頭文字取らないやつですね。

和訳すると
栄養芽細胞表面抗原2という感じでしょうか。
個人的にはトロホブラスト細胞の方が
馴染みがあります。

役割

TROPのメインの役割は

• 細胞間接着
• 小胞体からのカルシウム流出を
  促進することで細胞増殖経路をリン酸化

細胞が
くっつく力と増える力を司る
タンパク質です。

この他にも
中間リン酸化経路としての側面もありますが、
直接的に作用するのはこの二つ。

特にがんにおいては、この特性が暴走し、
増殖、遊走、転移、アノイキス耐性に寄与します。

分布と発現量

TROP-２がいつどこに多くあるかというと、
胚や胎児期に広く分布しています。
特に胚トロポブラスト細胞や胎盤に
多いとされています。

発生初期や胎児期には増殖が必要なので
広範囲にわたって発現していると考えると
しっくり来ますね。

成人になっても
上皮細胞に発現することがわかっていまして、
こっちも日々のダメージから
分裂・増殖を必要とする部分に発現しています。

具体的には皮膚、食道、肺等に
多く発現しています。
なお血球細胞には見つかっておりません。

がん細胞においても

等にて高発現しており
発現量が多いと予後不良と
わかっています。

小活

• TROP-２は増殖と細胞接着に関与
• 多くのがんで高発現
• 発現量が予後不良因子
• 正常細胞にも存在する

抗TROP-2のADCについて

ここからは実際の薬を見ていきます。
TROP-2をターゲットにした薬剤で
開発が進んでいる薬剤が2つあります。

両剤とも日本未承認の抗体薬物複合体です。
１剤は既にアメリカにて承認されています。

一つ目がImmunomedics社にて創薬された
sacituzumab govitecan
(サシツズマブゴビテカン)。

※Immunomedics社は
ギリアドに買収されました

もう一つが第一三共にて開発されている
DS-1062 ダトポタマブ デルクステカンです。
余談ですが1062は
TROP２をもじっています10(T)６(ROP)２

薬剤名	販売会社	国	特徴
サシツズマブ ゴビテカン）	Gilead Sciences	米国	トリプルネガティブ乳がん、進行性尿路上皮がん、 HR+/HER2-乳がんに対して使用。FDATRODELVYの名前で承認済み。
ダトポタマブ デルクステカン	Daiichi Sankyo, AstraZeneca	日本 英国	局所進行または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）や 他のがん種に対する臨床試験が進行中。
SKB-264	Merck, Sichuan Kelun Biotech	米国 中国	NSCLCや子宮内膜がんの治療に向けた臨床試験が進行中。
DB-1305	DualityBio, BioNTech	米国 独国	進行性固形腫瘍を対象にした臨床試験が進行中。 プラチナ耐性卵巣上皮がんに対するファストトラック指定を受けている。
HMBD-501	Hanmi Pharmaceutical	韓国	固形腫瘍に対する治療が期待されている。
BAT8003	Bio-Thera Solutions	中国	様々ながん種に対する臨床試験が進行中。
RC48	RemeGen	中国	胃がんや尿路上皮がんを含む複数のがん種に対して試験が行われている。

sacituzumab govitecan
（サシツズマブゴヒテカン）

sacituzumab govitecanは
RS7と呼ばれるTROP-２抗体と
SN-38を結合させた抗体薬物複合体です。

SN-38:１型トポイソメラーゼ阻害薬
イリノテカンの活性代謝物

イリノテカンは第一三共から
トポテシンという名前で発売されている
抗悪性腫瘍剤でして
2009年より本邦でも発売されている
歴史ある抗悪性腫瘍剤です。

そしてこれは大きな特徴ですが、
薬物抗体比（DAR）はなんと7.6です。
エンハーツに続いて２つ目のDAR約8製品です。

リンカーは細胞内酵素とpH依存で切断されます。
薬物放出力を上げるためかpH依存で
分解されるため血液中での
安定性が少々悪いようです。

そのため血中内でリンカーが外れてしまい、
トポテシンに多く発現する
消化管での副作用が認められています。

抗体薬物複合体の特徴の副作用を抑えるという
特徴を完全には発揮できていない様に感じます。

もともとトポテシンは
血中に注射されている薬なので、
開発会社はリンカー分解され
少々血中で薬物が放出されても

大きな副作用に発展しないと
踏んだのかもしれません。

アメリカではP3試験が進行中でしたが、
P2試験の結果があまりによかったため
有効中止という形が取られ、

少なくとも2レジメンの治療歴を有する
トリプルネガティブ進行乳癌を対象に
迅速承認されています。

論文紹介：転移性トリプルネガティブ乳がんにおけるサシツズマブゴビテカン

NEJMに2021/4/22に掲載された
無作為化第3相試験の結果を簡単に解説します。

紹介論文：Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer

結果:有効性

項目	サシツズマブゴビテカン	化学療法	ハザード比
無増悪生存期間中央値	5.6か月 （95％CI　4.3〜6.3; 166イベント）	1.7か月 （95％CI　1.5〜2.6; 150イベント）	0.41 (95％CI：0.32〜0.52; P <0.001)
全生存期間中央値	12.1か月 （95％CI、10.7〜14.0）	6.7か月 （95％CI、5.8〜7.7）	0.48 （95％CI、0.38〜0.59; P <0.001）
客観的反応を示した患者割合	35％	5％	/

結果:安全性：グレード3以上の主要な治療関連有害事象の発生率

項目	サシツズマブゴビテカン	化学療法
好中球減少症	51％	33％
白血球減少症	10％	5％
下痢	10％	１％未満
貧血	8％	5％
発熱性好中球減少症	6％	2％
有害事象による死亡	０人	3人

ダトポタマブ デルクステカン（DS-1062）

DS-1062は第一三共が開発中のADCです。
sacituzumab govitecanと異なり、
開発はP1の結果が
米国臨床腫瘍学会2020で発表されました。（結果はこちら）
登場はまだまだ先になるでしょうし、
予期せぬ副作用で中止になるかもしれません。

2024年追記：ガンガンに試験進めまして、
日本でも承認申請がなされました！

https://twitter.com/mrnetinfo/status/1768167316720845228

この薬はTROP-2版エンハーツとも言える薬です。

抗体はTROP-２抗体、
DARは4と１抗体に４つしか薬物を搭載していない
という違いはあるものの（エンハーツは約８）

エンハーツとリンカーと抗腫瘍薬は全く同じです。

このリンカーは血中で安定し
簡単には薬物を放出しません。
さらにがん細胞で多く発現している
カテプシンによって切断されるため、

非がん細胞に吸収されても
薬物リリースを起こしにくい特徴を有しています。

つまり正常細胞に
影響を与えにくいリンカーと言えます。

正常細胞にも
TROP-2が発現していることを考えると
安全面で期待が持てます。

さらに搭載される抗腫瘍薬DXdは
sacituzumab govitecanに搭載されている
SN-38の1/10の濃度で
トポイソメラーゼⅠを50%阻害
することがわかっています。
つまり薬物活性が10倍強い抗腫瘍薬です。

さらにリンカーが破損し
万が一血中に解き放たれた場合、
血中半減期が短く設計されているため
早急に血中から消失します。

その後の新データ関連

欧州臨床腫瘍学会（ESMO）で
新しいデータが発表され、
プレスリリースにて共有されています！

有効性については、Actionable 遺伝子変異のある非小細胞肺がん患者 34 名において、客観的奏効率は 35%（部分奏効12 名）で、病勢安定 は 41%（14 名）でした。また、奏効期間 中央値は9.5 ヶ月でした。
安全性については、新たな懸念は認められませんでした。主な有害事象として、吐き気と口内炎がみられました。間質性肺疾患（以下「ILD」）については、グレード 5（死亡）の 1 名が、ILD 外部判定委員会により本剤と関連のある ILD と判定されました。
引用：欧州臨床腫瘍学会（ESMO）で発表した非小細胞肺がんにおけるDS-1062/Dato-DXd の第 1 相臨床試験の最新データについて

https://twitter.com/mrnetinfo/status/1675784776509448194

最後に

TROP-2いかがだったでしょうか。
皆様の理解の助けになれましたら至極幸いです。

この他にも第一三共は

• 抗HER3-ADCのU3-1402
• 抗B7-H3-ADCのDS-7300
• 抗GPR20抗体のDS-6157
• 標的非開示のDS-6000
• 前述のエンハーツ

上記品目にて同様のリンカーと
DXdの組み合わせでADCを開発、発売しています。